Общий стереохимический генетический код - путь к биотехнологии и универсальной медицине XXI века уже сегодня
"Однако, авторы избытком скромности не страдают",- подумает читатель, увидев заголовок, и будет прав. Читая статью, встречаешь и необоснованную жесткость, и неоднократные утверждения типа "показали", "остается сделать вывод", "увидели" вместо более корректных "предположили", "постулировали" и т. п. Мягко говоря, спорно лихое сравнение ученых-биологов (за вычетом авторов данной статьи) с обезьяной, получившей в руки печатную машинку. Можно сформулировать и более серьезные замечания по содержанию статьи. Например, уязвимое место излагаемой концепции - отсутствие в том море материала, которым владеет сегодня физико-химическая биология, прямых данных, которые демонстрировали бы реальность взаимодействий, обеспечивающих, по мнению авторов, специфичность узнавания аминокислотных остатков в соответствии с так называемым А-А-кодом. Нет прямых данных и об образовании упоминаемых в тексте тройных комплексов пар А-А с ионами калия и (или) кальция, а пар П-К - с ионами натрия и (или) магния. При этом указанное обстоятельство не нашло отражения в тексте. Не упоминают авторы и публикаций, не подтверждающих вытекающей из А-А-кода комплементарности смысловых и антисмысловых пептидов и выражающих сомнение в обоснованности соответствующих представлений (например: Eberle A. N.. Huber М. // J. Receptor Res. 1991. V. 11. Р. 13-43). Вряд ли игнорирование критики - лучший аргумент в отстаивании своей позиции.
И все же, и все же... Вниманию читателя предлагается оригинальная концепция, описывающая один из ключевых процессов функционирования живой материи, а именно, формирование пространственной структуры белковых молекул как в ходе их биосинтеза, так и при выполнении их бесчисленных функций. При всей спорности, непривычности аргументации ей нельзя отказать в логичности, чрезвычайно широком охвате материала. Нет и прямых данных, говорящих о ложности основных посыпок концепции или о невозможности вытекающих из них взаимодействий. Напротив, исходя из них, авторам удается с помощью удивительно простых средств и приемов, из последовательности аминокислот вывести пространственную укладку полипептидной цепи ряда (а по утверждению авторов, и вообще - любых) белков, что на сегодня не удается надежно сделать с применением всего арсенала градиционных теоретических подходов. Нет сомнений, что если даже небольшая часть из впервые сформулированных Л. Б. Меклером и Р. Г. Идлис идей получит в будущем общее признание, они окажут существенное влияние на развитие биологической науки. Не будем забывать, что число работ, по существу базирующихся на этих идеях (хотя чаще всего и не упоминающих их авторов), уже исчисляется многими десятками, если не сотнями. Поэтому мы сочли возможным и полезным представить на страницах академического журнала изложение концепции, с которой до этого можно было ознакомиться в основном по публикациям в газетах или других массовых изданиях.
АкадемикВ. Т. Иванов
Институт биоорганической химии им. /Л. М. Шемякина РАН Москва
Л. Б. Меклер, Р. Г. Идлис
Лазарь Борисович Меклер, физикохимик и биолог, работает в области экспериментального и теоретического естествознани с 1980 г.
Розалия Григорьевна Идлис, математик, работает совместно с Л.Б.Меклером с 1980г.
НАУКА - СОВОКУПНОСТЬ ЗНАНИЙ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТЬЮ
Действительно ли молекулярная биология - все еще наука?
J. Maddox. Is molecular biology yet a science9 (Nature. 1992. V. 355. P. 201)
В наше время знают все, что основа живого мира - белки, жиры и углеводы и, конечно, нуклеиновые кислоты, и повседневно этим знанием пользуются. Недаром на красочных упаковках продуктов питания, многими миллионами тонн выпускаемых для всего человечества индустрией сельского хозяйства, указывается обязательно содержание именно белков, жиров и углеводов. Более того, даже каждому старшекласснику известно, что и их строение, и их функционирование, и их эволюция - более не тайна за семью печатями, что они закодированы в "двойной спирали ДНК" - строение, функционирование и эволюция белков - прямо, а жиров и углеводов - опосредованно, через соответствующие белки-ферменты. А биосинтез белков напрямую реализуется согласно генетическому году,уже расшифрованному. Действительно, основы молекулярной биологии оказались настолько ясными и простыми, а важность овладения ими каждым человеком для будущего развития человечества - настолько бесспорной, что они вошли и в школьные учебники.
(c) Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. Общий стереохимический генетический код - путь к биотехнологии и универсальной медицине XXI века уже сегодня.
Все фото И. Л. Раскина.
И результат - налицо. Биология в целом и молекулярная биология в особенности по стремительности своего развития далеко обогнали и математику, и физику,и химию. Чтобы убедиться в этом, достаточно, например, просто взглянуть на оглавление "Докладов Национальной Академии наук США", периодического издания,выходящего дважды в месяц в ,виде тома объемом в 500 страниц, содержащего 100 статей, из которых лишь три - пять приходятся на долю математики, физики и химии вместе взятых, а остальные посвящены биологии, и из них до 90% - различным разделам молекулярной биологии.
И результат - налицо. Ученые - уже сегодня - знают не только этот код и алфавит языка биологии, но умеют, и очень быстро, читать любые генетические тексты в виде линейной последовательности букв, подобной телеграфной записи по азбуке Морзе. Однако перевести эту запись из зашифрованной в осмысленную, реализующуюся Природой в формировании ею работающих биологических микромашин: гормонов, ферментов, белков-транспортеров, белков мышц, белков иммунологической системы организма, белков центральной нервной системы и т. д.- пока не умеют. И тем не менее они отважились на разработку и реализацию проекта "Геном человека" - проекта века, согласно которому будет считана вся генетическая программа, кодирующая построение организма каждого из нас (последовательность примерно 3 млрд. пар "букв" - нуклеотидов),- итог 4 млрд. лет эволюции Жизни на Земле, конспективно записанный в каждой нашей клетке. Генетическая программа, изумительно точно копирующаяся много миллиардов раз в ходе нашего развития и демонстрирующая крупным планом ствол всего хода этой четырехмиллиардолетней адаптивной эволюции за 9 мес. эмбрионального развития организма человека.
Дело дошло и до самых настоящих чудес: ученые научились не только читать, размножать и тасовать генетические тексты, созданные Природой, но и создавать собственные: химически - автоматически (I) - синтезировать любые последовательности аминокислот ("белки") и нуклеотидов ("гены"), научились вставлять эти "гены" в живые клетки, вмешиваясь в любое звено работы организма'. Ибо сегодня-технически - это все совершенно возможно (2).
Но результаты такого вмешательства пока, увы, непредсказуемы, и в каждом конкретном случае можно лишь надеяться на удачу в одном из многих тысяч эксПериментов (3).
1 Нобелевские премии: С. Очоа и А. Корнбергу "за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот" (1959 г.); Р. Дульбекко "за исследование механизма действия онкогенных вирусов" и X. М. Темину и Д. Балтимору "за открытие обратной транскриптазы" (1975 г.), Д. Натансу, Г. Смиту и В. Арберу "за открытие ферментов рестрикции и работы с использованием этих ферментов в молекулярной генетике" (1978 г.);
П. Бергу "за фундаментальные исследования в области биохимии нуклеиновых кислот, в частности, рекомбинантной ДНК и У. Ги; ерту и Ф. Сэнгеру за их вклад в определение послед зательности оснований в нуклеиновых кислотах" (1980 г.): Р. эррифилду "за разработку метода твердофаэного химического синтеза полипептидов" (1984 г.); их Нобелевские лекции см. в соответствующих выпусках сборника Les Prix Nobel. (Stockholm, Impremere Royale P. A. Norstedt & Soner).
2 Уже создаются даже институты генной терапии. См., например: Watson Т. // Nature, 1992. V. 360, Р. 501, Thompson L. // Science. 1992. V. 258. P. 744-746;
Miller A. D. Human gene therapy comes of age // Nature. 1992. V. 357. P. 455-460.
Почему? Потому, что в самом фундаменте молекулярной биологии, несмотря на ее блестящие успехи, достигнутые за несколько предыдущих десятилетий и отмеченные десятками Нобелевских премий (4), остается зияющая брешь, блокирующая переход к следующей стадии научно-технической революции - "веку биологии". Поанглийски эта брешь называется кратко - Protein folding problem, по-русски приходится пользоваться более пространным названием - "проблема формирования (самоорганизации) пространственных молекул белков из их линейных полипептидныхцепей". Ибо, даже зная о белках, казалось бы, все (строение их линейных полипептидных цепей и строение их твердых трехмерных молекул - компонентов их кристаллов и олигомеров, выявляемое при помощи рентгеноструктурного анализа, ЯМР-анализа, электронной микроскопии, зная не только результаты физико-химического и иммуно-химического их анализов, но даже и линейное, и трехмерное строение соответствующих антител,- реплик-кслепков" атомного разрешения поверхностей этих биологических микромашин)5, тем не менее не удается понять, как трехмерные молекулы белков сформировались из линейных полипептидных цепей.
Безусловно правомерен, однако, вопрос: зачем нужно знать, как самоорганизуются эти биологические микромашины?
3 См.: J a n e w а у С. Peptides of fortune (News and views: synthetic vaccines) // Nature. 1991. V. 353. P. 792;
Anderson C. Gene therapy reseacher under fire over controversial cancer trials // Nature. 1992. V. 360. P. 397-398.
4 Чолаков В. Нобелевские премии. Ученые и открытия // Пер. с болг. М., 1986.
5 Нобелевские премии: Ф. Сенгеру "за исследование структуры белков, прежде всего инсулина" (1958 г.);
Дж. К. Кендрю и М. Ф. Перуцу "за исследование структуры глобинов" (1962 г.); А. Клугу "за работы в области электронной микроскопии кристаллов и открытие структур биологически важных нуклеопротеиновых комплексов" (1982 г.); Р. С. Ялоу "за усовершенствование радиоиммунологических методов определения пептидных гормонов" (1977 г.); Дж. Эдельману и Р. Р. Портеру "за установление химического строения антител" (1972 г.); Wuthrich К. // Science. 1989. V. 243. Р. 45-50; Wright P. E. // TIBS, 1989, 14 July. Р. 255; Kaptein R., Boelens R., S cheek R. М., van Gunsteren W. F. // Biochemistry. 1988. V. 27. P. 5389-5395; Р о I) a k R. J. et al. // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1974; V. 71. Pp. 3440-3444; Am it A. G. Mariuiia R. A., Phillips S. E. V., Poljak R. J. // Science. 1986. V. 233. P. 747-753; Sheriff S. Silverton E. W., Padlan E. A., Cohen G. H., Smith-GI II S. J., Fi nzel B. C.. Da vies D. R. // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1987. V. 84. P. 8075-8079; Stanfield R. L., Fieser Т. М., Lerner R. A., Wilson 1. A. // Science. 1990. V. 248. P. 712-719.
Ведь главная цель - понять, как они работают! А для этого, казалось бы, остаточно узнать, как эти микромашины устроены, для чего - в идеале - необходимо и достаточно установить, как расположены в пространстве друг относительно друга атомы, из которых эти макромолекулы построены. А эта задача решй&тсй только методами рентгеноструктурного анализа (РСА) кристаллов белков, хотя и сегодня и не легко, и не быстро.
Именно так и думали более полувека назад (а большинство профессионалов в области РСА биополимеров думают и сейчас), почему и не жалели (и не жалеют) ни сил, ни времени, стремясь разработать адекватный метод РСА кристаллов белков. И достигли цели. Через 23 года после начала этой титанической работы ее пионер, М. Перуц, в 1960 г. наконец-то построил модель трехмерной молекулы белка, правда, не какого-нибудь примитивного, маленького, а самого гемоглобина - макромолекулы, состоящей из четырех полипептидных цепей длиной ~150 аминокислотных остатков каждая, причудливо скрученных в подвижные спирали, удерживающие на себе четырехугольную органическую молекулу (пластинку-гем), атом железа которой (ее центр) и связывает обратимо переносимый этим белком-транспортером кислород.
И хотя РСА кристаллов каждого единичного белка и сегодня требует, даже на Западе, как минимум, года работы коллектива исследователей самой высокой ква
лификации, сложнейшей аппаратуры и самых мощных компьютеров, все же в банкахданных о структурах белков уже хранятся координаты всех атомов сотен этих биополимеров. И горький парадокс состоит в том, что, несмотря на то, что за этигоды разрешение РСА кристаллов белков увеличено до искомого идеала (до уровняединичных атомов!), по его результатам тем не менее не удается понять то, ради чего эта титаническая работа была начата,- ни как работают тот же гемоглобин, ни, тем более, как работают иные, более сложные биологические микромашины: ферменты, ионные насосы, белки мышц, белки зрения и т. д., не говоря уже о том, чтобы понять, как работают живые клетки и многоклеточные организмы в целом, т. е. достичь главной цели всей науки о Жизни.
Почему? Потому что работа (жизнедеятельность) любой биологической системы - это упорядоченное движение друг относительно друга и деталей биологических микромашин, и самих этих микромашин, и их ансамблей (субклеточных структур: рибосом, митохондрий, ядер), и живых клеток, подчиняющееся тем же принципам, тем же законам, что и весь процесс их самоорганизации. Между тем даже самый высокоразрешающий РСА кристаллов биополимеров не позволяет увидеть это движение в принципе, ибо РСА видит только фиксированные в пространстве объекты, и макромолекулы белков видит только потому, что в кристалле они статичны.
Можно, конечно, возразить, и совершенно справедливо, что статичны эти макромолекулы в кристалле лишь в целом. Более того, что именно в составе кристалла те их сегменты-детали, которые наиболее интенсивно движутся именно тогда, когда эти микромашины-биополимеры находятся в высокоактивном физиологическом состоянии, на фоне подавляющей части этой микромашины, обездвиженной в кристалле, выделяются особенно четко,- такова сила Жизни! Имеются в виду так называемые Омега-петли (детально о них см. в конце статьи), т. е. те части этих микромашин, установление точных границ которых (с точностью до одного аминокислотного остатка!) совершенно необходимо, чтобы понять, как эти микромашины работают.
Но именно потому (как это теперь уже понимают многие6, а данной теорией было предсказано еще четверть века назад (1)), что эти сегменты-Омега-петли, которые и должны быть главными объектами этого анализа для тех, кто хочет понять, как работают биологические микромашины, продолжают двигаться и в кристалле, они, по сути дела, и не видны. По сути дела - потому, что хотя на рентгенограммах эти сегменты и выявляются, но только в виде размытых, слепых пятен, по которым ни точные границы этих сегментов, ни требуемые полные траектории движения их аминокислотных остатков установить невозможно. Между тем для понимания принципов работы этих микромашин совершенно необходимо знать и эти границы, и эти траектории.
Более того, известно, что Природа строит эти микромашины в принципе не так, как строятся машины человеком. Действительно, человек строит машины, собирая их из заранее изготовленных трехмерных деталей, а Природа, напротив, из целостныходномерных нитей. И из таких заготовокнитей Природа шаг за шагом буквально "вяжет" соответствующие трехмерные макромолекулы белков - работающие биологические микромашины.
6 Saragovi H. U., Greene М. I., Chrusciel R. A., Kahn М. Loops and secondary structure mimetics: development and applications in basic science and rationaldrug design. Review // Biotechnology. 1992. V. 10. N 7. Р. 773-778.
7 М е k I е r L. В. Mechanism of biological memory // Nature. 1967. V. 215. P. 481-484; Me клер Л. Б. // Биофизика. 1967. Т. 12 С. 569-572.
Все хорошо знают, что для того чтобы связать свитер, многоцветный или одноцветный, фигурный или простой, шерстяной или синтетический, недостаточно иметь соответствующие нитки. Необходим также и план желаемого конечного продукта - скажем, свитера, в воображении художника или в виде соответствующей программыкомпьютера, управляющего соответствующей вязальной машиной, т. е. нитки и детали этих машин нужны сами по себе, а план изделия, изготавливаемого из этих ниток или деталей,- сам по себе. Принципиальное отличие реализации подобного процесса Природой состоит в том, что информация, необходимая для построения (вязания) Природой биологических микромашин - трехмерных молекул белков из их полипептидных цепей-ниток, записана в самих этих нитках! И реализация этой информации не нуждается ни в каких компьютерах.
Справедливость этого утверждения первым доказал американский физикохимик X. Анфинсен более 30 лет назад в результате поиска ответа на вопрос, в чем состоит, каким образом и где записана информация, согласно которой формируются трехмерные молекулы белков, поставив простой, прямой и однозначный эксперимент. Объект этого эксперимента - рибонуклеаза (фермент, расщепляющий РНК до нуклеотидов - мономеров-звеньев, из которых эти полимеры построены). Именно эту рибонуклеазу - работающую биологическую микромашину - X. Анфинсен и его сотрудники распустили до нитки, из которой эту трехмерную микромашину Природа связала. Точно так же, как распускают свитер, превращая его в моток нитей, из которого затем снова вяжут или такой же свитер, или что-либо иное.
Как же они достигли этой цели? Очень просто: растворили этот фермент в концентрированном растворе гуанидинхлорида - соединения, разрывающего все те водородные связи и ван-дер-ваальсовы контакты между аминокислотными остатками полипептидной цепи, возникновение которых и приводит к превращению нитки полипептида в трехмерную работающую биологическую микромашину. А затем эти спутанные друг с другом клубки нитей-полипептидов (денатурированную рибонуклеазу) опустили в обычный водно-солевой раствор. И этого простого действа оказалось достаточно, чтобы совершилось волшебство: буквально на глазах у рителей за считанные минуты эти клубки спутанных нитей-полипептидов превратились не во чтолибо иное, а именно в ту же мириадную армию (примерно 1017 копий-лизнецов в миллилитре!) исходных трехмерных, снова работающих биологических микромашин, так же как и ранее, расщеплявших РНК на мономеры-звенья, из которых эти биополимеры построены (8).
За прошедшие 30 лет многочисленные исследователи неоднократно реализовали подобные эксперименты, показав, что тем же способом удается разрушить, а затем воссоздать многие самые различные ферменты, гормоны, белки-транспортеры.
Чудо? Ни в коей мере! Почему? Потому, что информация, согласно которой строятся трехмерные молекулы этих биополимеров, записана в самих этих нитях - полипептидных цепях! Каким образом? Записана согласно коду, впоследствии названному западными исследователями "второй половиной генетического кода" или"вторым генетическим кодом". Именно согласно этому коду и шло в опытах, поставленных Анфинсеном и его последователями, это завораживающее превращение бессмысленных, на первый взгляд, клубков нитей в работающие биологические микромашины - возрожденные звенья жизни! И в каждом таком эксперименте на глазах его наблюдателей неживая природа как бы оживает, потому что компоненты этих хаотических клубков-полипептидов вдруг начинают двигаться друг относительно друга не хаотически, а упорядочение!
Следовательно, чтобы понять, почему, каким образом и с какой целью биологические микромашины, в частности и живые клетки и многоклеточные организмы, вообще работают, т. е. движутся упорядочение и целенаправленно, необходимо, в первую очередь, понять, как они собираются. А чтобы понять, как они собираются, необходимо понять, почему, в каких условиях и каким образом энергия беспорядочного, микроброуновского движения молекул растворителя, приводящая в движение эти хаотические клубки-полипептиды, в результате чего они и превращаются в работающие биологические микромашины, преобразуется в энергию упорядоченного движения друг относительно друга деталей, из которых эти микромашины строятся (9).
4 Нобелевская премия К. Анфинсену "за работы по рибонуклеазе, в частности за исследование связи между последовательностью аминокислот и конформацией биологически активной молекулы" (1972 г.); A n f i n s en С. В. // Science. 1973. V. 181. Р. 223.
И совершенно очевидно, что на эти вопросы результаты даже самого высокоразрешающего (даже ~1 А) РСА ответить не могут. Отсюда, конечно, не следует, что РСА биополимеров не нужен. Напротив. Именно сравнение с результатами их РСА - важнейший критерий оценки правильности решения любой теорией проблемы самоорганизации биополимеров. Но не более.
Принципиально важно, как далее было установлено, что таким же образом (самопроизвольно) происходит и самосборка трехмерных молекул белков при их синтезе рибосомами, но не после синтеза всей цепи, как в опытах, поставленных Анфинсеном и его последователями, а по ходу самого ее синтеза, и не за минуты, как в этих опытах, а за считанные миллисекунды. Более того, образно говоря, "мотор" или "колеса" той или иной такой биологической микромашины формируются за доли миллисекунды, т. е. задолго до того, как рибосома синтезирует ту часть полипептида-нити, из которой впоследствии будут сформированы остальные части этих микромашин.
Возникает, однако, вопрос: благодаря чему Природа проводит сборку этих микромашин в клетке в тысячи раз быстрее, чем экспериментаторы - в пробирке, нотем не менее со строго определенными и различными интервалами во времени сборки различных ее деталей? Чтобы понять, как работают биологические микромашины, необходимо ответить и на этот вопрос. Почти четверть века ученые ищут ответ на вопрос о том, что же представляет собой "вторая половина генетического кода", в соответствующих условиях диктующая и столь упорядоченное, и столь стремительное выполнение этой филигранной работы.
Считается, что ответа на этот ключевой вопрос пока нет. А не зная этого ответа, нельзя прицельно точно вмешиваться в работу биологических микромашин и их ансамблей, субклеточных структур, целостных клеток и многоклеточных организмов, т. е. менять поврежденные детали их микромашин на целые запасные части, воздействуя на эти объекты соответствующими безвредными, предельно эффективными лекарствами, полностью восстанавливающими утраченные в результате болезни функции.
" Simon S. М., Ре skin С. S., Oster G. F. What drives the translocation of proteins? // Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1992. V. 89. P. 3770-3774.
Именно поэтому современная биотехнология занята не столько проектированием, сколько эмпирическим поиском фармакологически активных препаратов.
Именно поэтому и нет до сих поруниверсальных безвредных вакцин противмалярии, против гриппа, против гепатита,против СПИДа, против стрептококковых инфекций - тех самых инфекций, которые,как хорошо известно, приводят и к порокам сердца, и к поражениям почек, суставов и даже центральной нервной системы.
Именно поэтому нет и универсальныхметодов лечения злокачественных опухолей.
Именно поэтому нет и соответствующих средств в ветеринарии.
Именно поэтому нет и универсальныхбезвредных средств защиты растений.
Ибо без точного, строгого, тонкого,исчерпывающего понимания смысла генетических текстов технические возможностисовременной биотехнологии дают человечеству не многим больше, чем пишущаямашинка - печатающей на ней обезьяне,и потому результаты такой биоинженернойдеятельности непредсказуемы и к тому жепотенциально очень опасны. В этом же недопонимании, например, и причина имевших место в самых разных странах многихслучаев гибели во сне от шока и гипогликемии неизвестной природы больных диабетом (детей и взрослых обоего пола, самого разного возраста), которым систематически вводили генно-инженерный инсулинчеловека вместо ранее вводившегося этимбольным инсулина свиньи или крупного рогатого скота. Это недавнее известие прозвучало, как грохот торнадо в безоблачномнебе розовых надежд"' что, однако, былопредсказано одним из нас еще 12 лет назад".
Вот почему проблема самоорганизации трехмерных молекул белков - центральная проблема не только молекулярной биологии, но и всей биологии в целом,ибо это финиш того пути "от гена - к егоработающему признаку", которым биологияследует от ее зарождения как науки,т. е. начиная с Ламарка. И пока эта проблема не решена, книга Жизни - геном человека - останется, по существу, зашифрованной, ибо из этого текста фактическинельзя извлечь информацию, необходимуюдля построения работающих биологическихмикромашин организма человека - действительно великую цель всего этого проекта века.
'" Wolf S. P. Trying times for human insulin // Nature,1992. V. 356. P. 375-376; Kiln М. R., Sugarman A.Human insulin // Nature. 1992. V. 358. P. 10.'' Me клер Л. Б. Два вида генной инженерииожидание и реальность // Журн. Всесоюз. хим. о-ваим. Д. И. Менделеева, 1980. Т. 25. № 3. С. 359-360.
Вот что написано по этому поводув статье научного обозревателя журнала"Science" Дж. Колаты "Стремясь разгрызтьвторую половину генетического кода" с подзаголовком "Воодушевленные практическими проблемами биотехнологии и медици-
ны, ученые-исследователи пытаются нащупать правила, управляющие формированиемтрехмерных молекул белков", основа которой - интервью, данные ей ведущими вэтой области знания учеными США и Западной Европы.
"Р. Шонер и его коллеги - сотрудники ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ЛАБОРАТОРИЙфирмы Лилли в Индианополисе (на долюэтой фирмы приходится ~50 % всего инсулина, производимого в мире, ежегоднопродающегося на сумму -~1-10 млрд. долл.США.- Л. М.) - пытались получить гормонроста крупного рогатого скота, вводя ген,кодирующий этот белок, в бактерии, с темчтобы бактерии синтезировали нужные(большие) количества этого белка. Однаковместо необходимого им хорошо растворимого белка они получили кашу-варево.
Это одна из проблем, подобно чуме,отравляющая жизнь биотехнологическимфирмам. Эти компании хотят производитьизвестные, необходимые практике белки (нев микродозах, как они производятся сейчас, а в достаточно больших количествах.- Л. М.), и новые белки-гибриды, например моноклональные антитела, соединенные крючком с токсинами, назначениекоторых - разрушать клетки злокачественных опухолей. Однако, говорит И. Кунц,сотрудник Калифорнийского университета вСан-Франциско, получаемые ими результаты - не всегда те, на которые они рассчитывают.
Причина трудностей, на которые натолкнулись эти фирмы, в том, что молекулярные биологи все еще не "разгрызли"вторую половину генетического кода, т. е.не выяснили, что представляют собой правила, детерминирующие построение трехмерных молекул белков по их линейнымаминокислотным последовательностям. Первая половина этого кода - ответ на вопрос,как информация, заключенная в последовательности оснований ДНК, переписываетсяв последовательность аминокислотных остатков полипептидов - лежала "на поверхности", и результат этой работы был опубликован более 20 лет назад12. Проблемаего второй половины остается нерешеннойстоль долго, говорит Дж. Кинг, сотрудникМассачусетсского технологического института, что просто забыли о самом ее существовании. Теперь, однако, стало ясно, чтопроблема формирования трехмерных молекул белков - это вызов, который большенельзя игнорировать...
И работа продолжается. Ибо все сознают, что проблема формирования трехмерных молекул белков стоит того, чтобы непожалеть сил для ее быстрейшего решения. Но даже оптимисты из оптимистовне видят пути, который привел бы к быстрому ее решению.
Никто, по-видимому, пока не нашел пути, следуя которым он мог бы сказать, чторешит эту проблему хотя бы за три-пять лет,говорит Т. Крейтон (один из ведущих исследователей этой проблемы и в прошлом,в качестве сотрудника лаборатории молекулярной биологии знаменитого Кембриджского университета, и сейчас - в качестве сотрудника Европейской лаборатории молекулярной биологии в Гейдельберге, ФРГ).
Прогресс, исходя из которого можнобыло бы сказать, что эта проблема будетрешена хотя бы в первом приближении,сегодня отсутствует, говорит Р. Болдуин(ведущий американский исследователь, сотрудник Станфордского университета, одиниз пионеров этой проблемы, интенсивнозанимающийся ею уже несколько десятилетий) - и заключает: "Что сейчас действительно необходимо, это удача плюс оченьясное мышление"13.
РЕШЕНИЕ - ТРИВИАЛЬНО
Бог не играет в кости,
А. Эйнштейн
И миновали пять лет. И что же? Прогноз этот, к сожалению, оказался верным.Действительно, в концептуальной статье"The Protein Folding Problem", посвященнойтой же проблеме, написанной Ф. Ричардсом, пионером и по сей день одним излидеров многотысячной армии западных исследователей, с всевозрастающей энергиейатакующих эту вершину, читаем: "Теоретически все, что необходимо знать, чтобы
1а Нобелевская премия Р. Холли, X. Г. Коране иМ. Ниренбергу "за расшифровку генетического кода иего функции в синтезе белков" (1968).
" Kolata J. // Science. 1986. V. 233. Р. 1037-1039.
сформировать трехмерную молекулу белкатаким образом, чтобы она обладала свойственной ей биологической активностью,это последовательность аминокислотныхостатков ее полипептидной цепи. Почемуже никто не в состоянии ввести эту теорию в практику?"14
Ответ прост. Из блестящего эксперимента, поставленного Анфинсеном с сотрудниками, однозначно следует только тот факт,что такая теория должна существовать, ноне сама эта теория. Ибо теория, согласно Ф. Бэкону, это лаконичное изложениесовокупности знаний, обладающей предсказательной способностью. А именно этойцели западные исследователи и не могутдостигнуть, несмотря на использование всейтехники современных самых тонких и полифакторных экспериментов физико-химического анализа биополимеров.
Так в чем же дело? Чего не хватает:
"удачи" или "ясности мышления"? Это темболее удивительно, что сегодня ответ навопрос, что такое "вторая половина генетического кода", так же лежит на поверхности, как четверть века тому назад "первая половина генетического кода".
Действительно, обращаясь к дискуссиина эту тему, столь блистательно изложенной Дж. Колатой, видим, что термин "генетический код" в целом, т. е. "первая егополовина" (расшифрованный код трансляцииинформационных РНК в полипептидные цепи) и "вторая его половина" (нерасшифрованные пока правила, детерминирующиепостроение трехмерных молекул белков поих линейным аминокислотным последовательностям) лидерами изучения этой проблемы на Западе трактуется как код, определяющий путь от гена к трехмернойработающей молекуле белка. Принципиально, однако, важно, что и участники этойдискуссии, и, судя по результатам, другиеисследователи не видят никакой взаимосвязи между первой и второй "половинами"генетического кода, и в этом суть дела.
А между тем уже сам этот термин,"вторая половина генетического кода", явно не случайно получивший широкоераспространение'5, напрямую указывает насуществование прямой взаимосвязи междупервой и второй "половинами" генетического кода, ибо между двумя половинами
14 Richards F. M. // Scientific American, 199). N 1.Р. 34-41.
15 См., например: PROTEIN FOLDING. Decifhering theSecond Half of the Genetic Code / Ed. by L. M. Gieraschand J. King // American Association for (he Advancementof Science, 1990.
Рис. 1.
Генетический код как гомоморфизм. X, Y, Z нуклеотмды, X, Y, Z - соответствующие стереономплементарные нуклеотиды. Элементы множества тринуклеотидов: XYZ - кодон, ZYX - соответствующийантикодон. Элементы множества аминокислотных остатков: А - аминокислотный остаток, кодируемыйтриплетом иуклеотидов XYZ, A - аминокислотныйостаток, кодируемый триплетом нуклеотидов ZYX .Т-код - генетический код трансляции - отображаетН-Н-код в А-А-код. Именно поэтому А узнает Аи связывается с ним.
единого целого всегда существует такая,хотя зачастую и скрытая взаимосвязь.И задача состоит в том, чтобы эту скрытую взаимосвязь превратить в явную, чтомы ниже и постараемся сделать. Болеетого, этот термин подсказывает и ответна вопрос, что собой представляет "втораяполовина генетического кода", и ответ навопрос, в каких символах она записана,и ответ на вопрос, каким образом Природа,читая эту символику, строит трехмерныемолекулы работающих биологических микромашин.
Действительно, рассмотрим даннуюпроблему с точки зрения все обобщающей математики, а именно, той ее области,предмет, которой - множества, отношениямежду элементами множеств и отображения множеств друг в друга, сохраняющиеотношения между элементами множеств,так называемые гомоморфизмы, и выразимее в этих понятиях. Для этого необходимо ответить на следующие три вопроса.
Первый вопрос: что такое, с точкизрения математики, "первая половина генетического кода"? Ответ: это отображениемножества тринуклеотидов-кодонов биологических полинуклеотидов в множество аминокислотных остатков кодируемых биологическими полинуклеотидами биологическихполипептидов.
Второй вопрос: имеется ли какое-либо отношение между элементами множества тринуклеотидов-кодонов, и если да, тов чем оно выражается? Или, говоря наязыке химии; каким образом тринуклеотиды-кодоны узнают друг друга и связываются друг с другом? На этот вопрос положительно и однозначно отвечает правилостереокомплементарности нуклеотидов, открытое Э. Чаргаффом, Дж. Уотсоном иФ. Криком: кодоны узнают друг другапотому, что нуклеотиды, из которых онипостроены, стереокомплементарны Другдругу (аденин - тимину, или урацилу, агуанин - цитозину)16. Именно это отношениемежду элементами множества нуклеотидовпредставляет собой фундамент и молекулярной биологии, и всей биологии в целом, ибо геном любого живого организма,от бактерии до человека,- двойная спираль ДНК, построенная из взаимно стереокомплементарных по этому правилу линейных молекул ДНК. И хорошо известно,что не только геном, но и трехмерные молекулы любых биологических полинуклеотидов: транспортные РНК, рибосомальныеРНК, информационные РНК,- формируютсяиз их линейных цепей именно согласноэтому правилу, которое мы назвали нуклеотид-антинуклеотид-кодом, или Н-Н-кодом.
Третий вопрос: имеется ли какое-нибудь отношение между элементами множества аминокислотных остатков, и еслида, то в чем оно выражается? Принципиальный положительный ответ на первуюполовину этого вопроса дал Анфинсен, ибоничто другое, кроме стереохимическойкомплементарности аминокислотных остатков - элементов данного множества - иликаких-либо их сочетаний, не может бытьтой причиной спонтанного превращениялинейных полипептидных цепей в трехмерные молекулы белков, которые наблюдаются в этих экспериментах. Однако считается, что на вторую половину этоговопроса ответа нет.
Итак, необходимо найти такое отношение между аминокислотными остатками,такой стереохимический код, согласно которому строятся трехмерные молекулыбелков.
Сопоставляя эту цель с ответом навторой вопрос, видим, что искомое отношение между аминокислотными остатками играет в построении Природой трехмерных
"' Нобелевская премия Ф. Крику, Дж. Уотсонуи М. Уилкинсу "за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче ин
молекул полипептидов ту же роль, что иупомянутое в ответе на второй вопрос отношение между нуклеотидами - в построении Природой трехмерных молекул полинуклеотидов. Итак, видим, что эти дваотношения подобны по своей роли: обаявляются стереохимическими кодами и задают строение трехмерных молекул соответствующих биополимеров, и, следовательно, естественно ожидать, что они подобныи по своему выражению в соответствующих множествах. А это, в свою очередь,означает, что должен существовать соответствующий гомоморфизм, сохраняющий данное отношение между элементами этихмножеств, т. е. "транслирующий" взаимностереокомплементарные кодоны в некиевзаимно стереокомплементарные объекты(аминокислотные остатки или какие-либоих сочетания?) множества аминокислотныхостатков. Что же это за гомоморфизм?
Имея в виду универсальность генетического кода трансляции, его фундаментальную роль в мире живой природы, ивспоминая также, что "вторая половина генетического кода" - это "правила, детерминирующие построение трехмерных молекул белков по их линейным аминокислотным последовательностям", остается лишьсделать следующий вывод: именно сам генетический код трансляции (см. ответ напервый вопрос) и есть этот искомый гомоморфизм, отображающий множество тринуклеотидов-кодонов во множество аминокислотных остатков, сохраняя отношениестереохимической комплементарности между элементами этих множеств!
В результате получаем формулу, выражающую искомое отношение: взаимностереокомплементарные тринуклеотиды (кодоны) транслируются согласно генетическому коду в аминокислотные остатки, которые тоже, в свою очередь, стереокомплементарны друг другу. Мы назвали это отношение между аминокислотными остаткамиаминокислотный остаток - антиаминокислотный остаток - кодом, или А-А-кодом(см. рис. 1).
Итак, у генетического кода действительно есть "вторая половина", ибо генетический код - это не только правило трансляции множества тринуклеотидов в множество аминокислотных остатков ("перваяполовина"), но и гомоморфизм, сохраняющий отношение стереохимической комплементарности, отображающий Н-Н-код вА-А-код ("вторая половина").
Что же касается исходного смысла
кода" (т. е. "правил, детерминирующихпостроение трехмерных молекул белковпо их аминокислотным последовательностям"), то эти правила должны быть, посуществу, аналогичны правилам построениятрехмерных молекул ДНК и РНК, т. е. алгоритмом формирования трехмерных молекул белков, согласно стереохимическойкомплементарности аминокислотных остатков их линейных полипептидных цепей.И это - следующая стадия решения ProteinFolding Problem.
Следует, однако, подчеркнуть, чторазработку алгоритма формирования трехмерных молекул РНК по линейной последовательности нуклеотидов западные авторы, как это ни удивительно, и по сейдень считают преждевременной задачей,ограничиваясь лишь решением задачиотыскания их возможных вторичных структур - совокупности "двойных спиралей",ссылаясь на тот факт, что пока опубликованы результаты РСА лишь самых малыхРНК - транспортных, а значит, отсутствуютэталоны проверки степени достоверности такого алгоритма17.
Примечательно, что А-А-код, как показал Г. М. Идлис, можно вывести и пользуясь логикой современной теоретическойфизики, т. е. исходя и из общих принциповсимметрии физического мира18. Но этотпуть решения данной проблемы - от математики к физике, к химии, к биологии был реализован после того, как этот кодуже был открыт (открыт еще до полнойрасшифровки генетического кода) - в результате анализа данной проблемы в диаметрально противоположном направленииот биологии к химии и физике живого мира.
17 Zuker М. // Science. 1989. V. 244. Р. 48-52.1а Идлис Г. М. Единство естествознания по Боруи единообразные взаимосвязанные периодические системы физики, химии, биологии и психологии. Ч. 1. //Исследования по истории физики и механики. М., 1990.С. 37-78; Идлис Г. М. Генетический код как необходимое следствие стереохимической комплементарности // История и методология естественных наук.Вып. 27. Физика. М.: Изд-во МГУ, 1982. С. 17-46.19 Mekler L. В. // Nature. 1965. V. 206. Р. 343-346;
Mekler L. В. // Nature. 1967. V. 215. Р. 481-484;
Me клер Л. Б. // Биофизика. 1969. Т. 14. № 1. С. 202• 207; Mekler L. В., Shiyankevich М. L., Shevlyagin V. I. // Archiv fur die gesamte Virusforschung.1970. V. 30. P. 309-315; М е к л е р Л. Б. // Биофизика.1969. Т. 14. № 4. С. 581-584; Me клер Л. Б. Материалы к изучению вирусов. Структуры поверхностивирусов и клеток. Некоторые вопросы теории и методыэкспериментального изучения проблемы. Докт. дисс.Ч. I. Ч. II. Пущине, 1969; Mekler L. В. // Oncology(Switzerland). 1973. V. 27. Р. 286-288.
ПАРАДОКС "ПРИМАТА ЭКСПЕРИМЕНТА"
В России вершину научной иерархии венчает фундаментальное Знание, то есть Теорияи теоретики. Ниже располагаются экспериментаторы, почтительно взирающие на теоретиков снизу вверх. И уж только отпетые неудачники отправляются в прикладную науку......в Америке пирамиду науки венчают "прикладники", ниже толпятся экспериментаторыи уж вовсе у подножия пирамиды находятся теоретики, которые обслуживают экспериментаторов...
Если бы мне предложили сформулироватьв одной фразе, в чем разница между физикой в Советском Союзе и физикой на Западе, я бы ответил: в Союзе физика это искусство; в Америке (а значит, и в Израиле, который в научном отношении является51-м американским штатом) физика - это бизнес. А недавно мне пришла в голову иеще более еретическая мысль. В нарочитозаостренной форме ее можно выразить так: Геббельс был прав - существует наука арийскаяи наука еврейская. Наука в Советском Союзеи отчасти в Европе - наука еврейская. Наукав Америке и в Израиле (!) -это наука арийская.
...Хочу подчеркнуть: я не даю оценок,не ставлю "отметок" ни евреям, ни неевреям.Я всего лишь хочу обратить внимание на одну особенность еврейской мысли: Теория, Идеяпревыше всего...
Марк Азбель. Иерусалимские размышления(Природа. 1991. № 10. С. 82)
Парадокс заключается в том, что, хотя ключевой компонент искомой "второйполовины генетического кода", А-А-код,частный стереохимический код, определяющий построение Природой трехмерных молекул белков по ходу их синтеза рибосомами, а также их ренатурацию, был открыт еще в 1969 г., а его интерпретацияв виде графа, выявившая и его симметрию,и его физико-химическую сущность, былаопубликована еще в 1980 г.2";
А-Н-код (по терминологии западныхисследователей, искомый ими по сей денькод "identity") - код, определяющий взаимное узнавание полипептидами и белкамисоответствующих РНК и ДНК, согласно которому реализуется и обратная связьмежду генами и кодируемыми ими полипептидами,- ключевой процесс, определяющий взаимосвязь между средой обитания клеток и многоклеточных организмов
"" Идлис Р. Г. // Журн. Всесоюз. хим. о-ваим. Д. И. Менделеева. 1980. Т. 25. № 4. С. 431-434.
.
.
.
Стр. 11 (38)
Таблица 1
Доказательство справедливости А-А-кода и П-К-кода результатами статистического анализа встречаемости А-А-пар и П-К-пар аминокислотных остатков в ^-структурах белков
Всего Гидрофоб Полярных Ионных
Объект пар АО, А-А-пар П-К-пар ных пар пар пар
NN анализа стоящих (ожидание (ожидание (ожидание (ожидание (ожидание
в супер - 17%) - 36%) - 17%)' - 35%)" -2,5%)""
позиции
1. Инсулин, димер: 6 3 (50%) 5 (83%) 1 (17%) 2 (33%) 1 (17%)
(3-структура
2. Лизоцим белка 12 6 (50%) 9 (75%) 0 (00%) 9 (75%) 0
куриного яйца,
^-структура
3. Панкреатический 24 4 (17%) 10 (42%) 2 ( 8%) 11 (46%) 0
интибитор трип
сина крупного
рогатого скота
4. Рибонуклеаза S 63 14 (22%) 28 (44%) 9 (14%) 21 (33%) 2 (3%)
крупного рога
того скота
5. Рубредоксин С. 19 5 (26%) 11 (58%) 1 ( 5%) 6 (32%) 0
pasteurianum
6. Актиноксантин 51 9 (18%) 27 (53%) 13 (25%) 19 (37%) 0
7. Иммуноглобулин: 243 56 (23%) 114 (47%) 42 (17%) 92 (38%) 2(0,8%)
Fab-фрагмент
Ig New человека
8. Протеаза А 147 39 (27%) 74 (50%) 16 (11%) 59 (41%) 0
9. У-химотрипсин 181 34 (19%) 81 (45%) 36 (20%) 46 (25%) 0
Всего: 746 170 (23%) 359 (48%) 120 (16%) 265 (36%) 5(0,7%)
хи-квадрат 19 47 0,5 0,1 10,2
Вероятность -5 -12 -3
случайности 10 10 0,5 0,75 10
Примечание.
' Гидрофобными считаем аминокислотные остатки: Phe, Leu, lie, Met, Val, Pro, Ala и S-S-HOCTHK Cys-Cys." Полярными считаем аминокислотные остатки: Gin, Asn, Gly, Cys, Ser, Thr, Tyr, Trp.
••• Ионными парами считаем такие пары стоящих в суперпозиции аминокислотных остатков, один из которых Asp или Glu, а другой - His, Lys или Агд. Видим, что Природа избегает устанавливать в ^-структурах белков ионные пары!
и их жизнедеятельностью, был открытодновременно с А-А-кодом;
следующий частный стереохимическийкод, названный нами кодом Полинга - Кори, или П-К-кодом (ибо он определяетпереход "жидких", "промежуточных" трехмерных молекул белков, их "расплавленныхглобул", структура которых формируетсясогласно А-А-коду, в "твердые" - "твердые" именно потому, что они содержата-спирали и р-структуры, открытые Л. Полингом и Р. Кори), мы открыли еще в 1982 г.и тогда же показали, что соответствующий А-А<=": П-К-конформационный переход (фазовый переход первого рода типа"вода "* лед") является термодинамическойосновой всей биомеханики;
и тогда же нами было установлено,что все эти частные коды в совокупностиобразуют общий стереохимический генетический код (ОСГК),- фундамент всей биологии21, и все это, в том числе и доказательство его справедливости, мы опубликовали не только на русском, но и на английском языке22;
западные исследователи, не только"переоткрывшие" через 15 лет А-А-код,а через 10 лет-граф А-А-кода (математическое выражение П-К-кода), но и в многочисленных прямых экспериментах доказавшие справедливость ключевого следствиясуществования А-А-кода (узнают друг другаи связываются друг с другом не толькостереокомплементарные друг другу полинуклеотиды, но и кодируемые ими полипептиды23), а следовательно, и справедливость его математической интерпретации;
и даже западные авторы, признавшие,что А-А-код был открыт не в 1984 г.,а в 1969 г., и не в США, а в СССР,и что тогда же было предсказано и данное ключевое следствие его существования,и следовательно, знакомые с логикой вывода этого стереохимического кода;
и даже западные авторы, в поискахкода "identify", поставившие прямые эксперименты, результаты которых однозначнодемонстрируют, что искомый ими код"identity" и есть А-Н-коддо сих пор не понимают действительного смысла полученных ими результатов
21 Меклер Л. Б. // Вести. АН СССР. 1978. № 9.С. 97-11 1; М е к л ер Л. Б. // Журн. Всесоюз. хим. о-ваим. Д. И. Менделеева. 1980. Т. 25. № 4. С. 460-473;
М е к л е р Л. Б., И д л и с Р. Г. Вселенная - единая взаимосвязанная система неживой и живой Природы. Возникновение, развитие и эволюция живых организмов стадия эволюции Вселенной, детерминированная Общим стереохимическим генетическим кодом. Тез. докл.на Всесоюзном симпозиуме "Поиск разумной жизни воВселенной. SETI Tallinn-81", 7-13 декабря 1981 г. Таллинн, 1981. С. 33-34; Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. //Биофизика. 1981. Т. 26. № 3. С. 584-585. Деп. в ВИНИТИ.№ 1476-81. 3.06.81 г.: Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. //НТР: проблемы и решения (Бюлл. Всесоюз. о-ва "Знание"). 1989. № 4 (91); NS 5 (92); № 12 (99);
Меклер Л. Б. // Новости науки и техники (Приложение к Вести. АПН "Советская Панорама") № 16 (195)от 10 июня 1989 г.; Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. //Приложение к вестнику АПН "Новости науки и техники".1990. № 26 (241); Меклер Л. Б., Идлис Р. Г. // Деловой мир. 1992. 28 августа. С 11; Меклер Л. Б.,Идлис Р. Г. // Деловой мир. 1992. 30 октября.11 См. в конце статьи перечень основных статейавторов.
" Mekler L. В. // Аста virologica. 1975. V. 19.Р. 501-508; Меклер Л. Б. // Биофизика. 1977. Т. 22.№ 6. С. 11 29-11 39. Этом^ важнейшему прямому доказательству верности А-А-кода, кстати, прямо противоречит основная догма молекулярной биологии, согласно которой генетический код не может иметь стереохимической основы, а поэтому его возникновение результат "замороженного случая" (Crick F. Н. С. \\J. Molec. Biol. 1968. V. 38. Р. 367-379).
и не используют их ни для решения проблемы самоорганизации пространственнойструктуры белков, ни для решения проблемы узнавания белками ДНК и РНК - хотяи стремятся к этим целям всеми силами24!
ЛОГИКА ТЕОРЕТИЧЕСКОГО ЕСТЕСТВОЗНАНИЯ
Не то, что мните вы, природа:
Не слепок, не бездушный лик В ней есть душа, в ней есть свобода,В ней есть любовь, в ней есть язык.
Ф. И. Тютчев
Почему именно нам удалось решитьэту задачу? Потому что мы поняли главное:
Природа на каждом уровне организацииее материи разговаривает, понимает себя,дает соответствующие сигналы-командытолько на языке данного уровня организации материи:
на физическом уровне организации материи - на языке физики;
на химическом уровне организацииматерии - на языке химии;
на биологическом уровне организации материи - на языке биологии;
на социальном уровне организацииматерии - на языке социумов;
на космическом уровне организацииматерии - на едином языке Жизни Вселенной, пока еще нами, Человечеством Земли, не открытом.
Оказалось, однако, что и это лишьтолько начало пути. Нужно было еще найтиспособ перевода текстов, написанных на
24 Blalock J. Е., Smith Е. М. Hydropathic anticomplementary o( amino acids based on the geneticcode // Biochem. Biophis. Res. Corn. 1984. V. 121. N 1.Р. 203-207; Zull J. Е., Smith S. К. Is Genetic codereduntancy related to retention of structural informationin both DNA strands? // TIBS 1990. V. 15. P. 257-261;
Blalock J. Е. Complementarity of peptides specifiedby sense and antisense strands of DNA // TIBTECH-June 1990. V. 8. P. 140-144; Lu F. X., Aiyar N..Chaiken I. Affinity capture of [Arg8] vasopressmreceptor complex using immobilized antisense peptide //Proc. Nath. Acad. Sci. U. S. A. 1991. V. 88. P. 3642-3646:
"Mekler (1) predicted that polypeptides encoded in the antisense strand of DNA, here defined as antisense peptides,would recognize sense peptides encoded by the corresponding sense DNA",- (1) М е k I e r L. B. Biophys. USSR(Engl. Trans.) 1969. V. 14. P. 613-617; De Duve С.The second genetic code // Nature. 1988. V. 333.P. 1)7; Hou Y.-M., Schimmel P. A simple structuralfeature is a major determinant of the identity of a transferRNA // Ibid. P. 140-145.
языке предыдущего уровня организацииматерии, на язык последующего уровняее организации. Ибо на каждом очередномуровне организации материи законы предыдущего уровня ее организации не отменяются, а продолжают действовать, будучи заложенными в концентрированном виде уже в сам язык данного уровня организации материи!
Так, Периодический закон и Периодическая система химических элементовД. И. Менделеева - это не что иное, какконцентрированное выражение законов физики, воплотившееся в язык химии. И химики, как хорошо известно, при всем желании в принципе не могут описать наязыке физики - квантовой механики - процессы самоорганизации атомов ни одногохимического элемента, не говоря уже о том,чтобы на этом языке предсказывать процессы взаимодействия различных атомови молекул Друг с другом - цель химии.
Точно так же и правила Чаргаффа Уотсона - Крика и генетический код Гамова - Ниренберга - Очоа - это не что иное,как начало перевода законов химии на языкбиологии, безусловно существующий наряду с языком физики и языком химии.Именно поэтому биологи в принципе немогут достичь адекватного, полного, действенного понимания строения и работыбиологических систем (начиная от генови кодируемых ими белков до субклеточных структур, клеток, тканей, органов и целостных организмов включительно), выражая эти процессы на языке химии, т. е. в виде результатов взаимодействия друг с другом атомов и (или) функциональных химических групп, из которых эти системы построены. Ибо элементарные единицы-буквыязыка биологии - не атомы, и (или) их функциональные группы, а мономеры, из которых построены эти биополимеры: нуклеотидные остатки, -аминокислотные остатки,моносахаридные остатки. И задача состоитв том, чтобы выявить всю иерархию законов взаимодействия элементарных блоковбиологических систем соответствующихуровней, начиная от этих букв алфавитаязыка биологии, спрашивая у Природы, какона из этих букв строит слоги, слова,фразы и т. д.
Следуя по этому пути, мы, заложивв фундамент всей этой нашей работы общий стереохимический код, уже 12 лет тому назад увидели простое, естественное и мы надеемся, читатели с нами согласятся удивительно красивое решение ПриродойProtein Folding Problem, в свете котороговидится логически стройным и целостным
все здание биологии, от атомно-молекулярного ее фундамента до вершины - понимания смысла и цели Жизни. От физики к химии, от химии - к биологии, от биологии - к социологии, от социологии - ккосмологии - вот диапазон теории, в рамках которой было получено это общеерешение.
Именно поэтому мы обращаемся нетолько к специалистам (биохимикам, биофизикам, молекулярным биологам, иммунологам, иммунохимикам, вирусологам), нок каждому, кто стремится к целостномунаучному мировоззрению как основе созидательной разумной деятельности, последствия которой были бы предсказуемы.Ибо наука и только наука есть совокупность знаний, обладающая предсказательнойспособностью. Именно поэтому мы стремимся сообщить о существовании и этого решения, и всей этой общей теории черезсредства массовой информации и научнопопулярные издания, потому что основныеидеи этой теории доступны каждому выпускнику средней школы и нужны каждому человеку на Земле, желающему бытьздоровым, сытым, одетым, иметь желанную работу, стремящемуся быть счастливым, т. е. реализовать те возможности,которыми Природа наделила его от рождения.
Программа достижения этих целей содержание разработанного нами проекта"ПУТЬ К ВЫЖИВАНИЮ И РАЗВИТИЮ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА". Часть I: "Здоровье-Человечеству". Часть II: "Человечеству-экологически чистые промышленность и сельскоехозяйство". Часть III: "Человечеству-осознанную единую цель жизни: реализациюантропного принципа соучастия Жизни вэволюции Вселенной", представленного ещев 1987 г. Международному фонду "За выживание и развитие Человечества"26.
Решение это найдено, конечно, не понаитию свыше, а в результате полувековой работы, изначальная цель которой анализ строения и функционирования биологических систем на всех уровнях ихорганизации. По крупицам собирались факты, демонстрирующие детали процессовсамоорганизации этих систем, рассыпанныепо тысячам научных статей, и из нихстроился каркас будущей теории, подобнотому, как склеивают амфору из множестваосколков. И когда набиралось достаточно
"' См. сноску 22.
26 Me клер Л. Б., И дли с Р. Г. // НТР: проблемы и решения. 1989. № 5 (92).
"осколков", чтобы составить общий контур"амфоры", формулировался очереднойпринцип биологического узнавания, биологической самоорганизации, работы (в нормеи патологии) биологической системы соответствующего уровня: уровня целостныхорганизмов, их органов, тканей, клеток, органелл (ядер, рибосом, митохондрий), всехбиополимеров и, наконец, элементарныхкомпонентов-мономеров, из которых этибиополимеры построены (нуклеотидов, аминокислот, моносахаридов). Затем, чтобы заполнить бреши от отсутствующих "осколков", выводились соответствующие следствия теории и изыскивались возможностиэкспериментальной проверки их справедливости (граждане бывшего СССР могут себепредставить, чего это стоило тогда, а сегодня - тем более).
Но, что замечательно, если как следует поискать, то в мировой научной литературе всегда находится достаточно результатов соответствующих экспериментов,хотя и поставленных с совершенно инымицелями, но тем не менее достаточныхдля проверки степени справедливости тогоили иного следствия той или иной теории,той или иной гипотезы. Результатов, частоосмысленных авторами этих исследованийсовершенно в ином плане, но тем не менее бесценных для теоретика (спасибо западным исследователям!). И поэтому проверка степени справедливости данной теории велась не только и не столько экспериментально, сколько теоретически. Чтобы проверить, нет ли фактов, противоречащих тем или иным положениям и следствиям данной общей теории, анализировалась вся доступная соответствующая мировая научная литература. И все время проверялось соответствие, возможность взаимнойподгонки осколков "амфоры": анализ сверху - вниз (чтобы выявить законы самоорганизации живого), и анализ снизу - вверх(чтобы на основе открытых фундаментальных законов реконструировать все детали соответствующих биологических процессов). При этом разрешающая способность этого анализа постепенно увеличивалась, расширяя диапазон теоретического решения проблем различных разделов биологии: вирусологии, иммунологии, онкологии, теории биологической эволюции, происхождения жизни, биологического кодирования, самоорганизации и функционирования биополимеров и ряда других разделов: ферментативного катализа, фотосинтеза, дифференцировки, теории сна и др.
ОБЩИЙ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИЙ ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОД
И мимо всех условий светаСтремится, набирая сил,*Как беззаконная кометаВ кругу расчисленном светил.
По А. С. Пушкину: "Портрет"
Работая таким образом, мы показали,что фундаментом всей биологии, ее законом, детерминирующим самоорганизацию,функционирование и эволюцию любых биополимеров, является общий стереохимический генетический код (см. рис. 2).
Считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что общий стереохимический генетический код не придуман ad hoc, несформулирован "по аналогии", а выведенлогически, в результате экстраполяциивниз - до самого низшего уровня организации биологических систем - закономерностей взаимного узнавания и связывания другс другом элементарных структур иерархиибиологических организмов и систем последующих уровней их организации: органов,тканей, клеток, субклеточных структур, биополимеров и, наконец, мономеров, из которых эти биополимеры построены.
Общий стереохимический генетический код (ОСГК) состоит из шести частныхкодов.
I частный код ОСГК - Н-Н-код (нечто иное, как хорошо известные правилаЧаргаффа-Уотсона-Крика) определяет построение трехмерных молекул любых РНКи ДНК по их нуклеотидным последовательностям, в том числе знаменитой двойнойспирали ДНК.
II частный код ОСГК-Т-код (не чтоиное, как генетический код трансляции) детерминирует переписывание генетическойинформации, записанной в РНК, в аминокислотные последовательности полипептидов.
Ill частный код ОСГК-А-А-коддетерминирует построение (самоорганизацию) трехмерных молекул полипептидов ибелков и по ходу их синтеза рибосомами, ипри их ренатурации в водно-солевых растворах типа цитозоля. Напомним, что согласноА-А-коду узнают друг друга и связываютсядруг с другом аминокислотные остатки этихбиополимеров, один из которых кодируетсякодоном, а другой - соответствующим антикодоном.
Граф А-А-кода наглядно демонстрирует, какие именно аминокислотные остатки
* В оригинале: "до утраты сил".
Рис. 2.
Общий стереохимический генетический код |ОСГК) - состоит из шести частных кодов: Н-Н-кода,А-А-кода, Т-кода, П-К-кода, АН-кода и А-Н и П-К-кода. Вверху - схема, иллюстрирующая логическую взаимосвязь Н-Н-кода,Т-кода, А-А-кода и А-Н-кода.Всередине - граф А-А-кода иП-К-код. Компоненты связностиграфа А-А-кода (I, II, III) выделены цветом. Черные кружки сцветными буквами - нелолярныеаминокислотные остатки, цветныес черными буквами - полярные; "+" или к-" - зарядаминокислотных остатков в зависимости от рН среды. Стрелкиуказывают направление от донораводорода водородной связи А-Асвязи к его акцептору. Внизу таблица генетического кода, выраженного в антикодоиах. Антикодоны аминокислотных остатковкаждой из компонент связностиграфа выделены соответствующим цветом.